文章题目：GLS2 links glutamine metabolism andatherosclerosis by remodeling artery walls

研究团队：Laurent Yvan-Charvet教授团队

期刊：Nature Cardiovascular Research

影响因子：10.8

发表时间：19 November 2024

原文链接：10.1038/s44161-024-00566-1

研究背景

代谢失调在心血管疾病患者中极为常见，谷氨酰胺（Gln）- 谷氨酸（Glu）代谢紊乱在血管性疾病的发生发展中至关重要。人类 MESA（多民族动脉粥样硬化研究）队列证实，血浆 Gln/Glu 比值（GGR）是颈动脉斑块进展的独立风险因素。谷氨酰胺酶 2（GLS2）缺乏可加速小鼠动脉粥样硬化（AS），肝脏 Gln 分解代谢在维持 Gln/Glu 稳态、调控斑块进展与主动脉壁结构重塑中发挥关键作用。

下图清晰地揭示了抑制GS的影响：

在肝脏中：MSO 处理成功抑制 GS 活性，使谷氨酸（Glu）水平降低、谷氨酰胺（Gln）水平升高，肝脏 Gln-Glu 循环被阻断。在肌肉中：Glu 水平显著升高。在血浆中：Gln 水平无显著变化，Glu 水平显著升高，最终导致血浆 GGR 显著下降。

实验结论：抑制GS对GGR的下调源于Glu水平增加而非Gln合成下降；在AS发生过程中，Gln代谢的调控机制不仅依赖GS活性。

图中b和e分别为肝脏、肌肉、血浆中Gln和Glu水平的量化结果。其中，红色柱状图代表MSO处理组，蓝色代表对照组。可以看到，在肌肉和血浆中，MSO组的Glu水平显著升高，而血浆Gln水平无显著变化。

研究目的：探究谷氨酰胺分解代谢关键酶 GLS2 在动脉粥样硬化中的作用

实验动物：Apoe^-/-Gls2^-/-；Apoe^-/-Gls2^shRNA

实验结果：Gls2 敲低或敲除后，小鼠肝脏 GLS2 蛋白表达显著降低，谷氨酰胺分解代谢受阻，导致肝脏谷氨酸（Glu）水平下降、Gln/Glu 比值（GGR）升高，同时血浆谷氨酰胺（Gln）水平显著上升。伴随上述系统性谷氨酰胺代谢紊乱，小鼠出现动脉粥样斑块面积显著增加、泡沫细胞大量浸润、冠状动脉闭塞比例升高等典型严重 AS 病理表型。

单细胞转录组解析（snRNA‑seq）

为揭示细胞层面重塑机制，研究对主动脉进行单细胞测序：

GLS2 缺失显著改变动脉壁细胞组成：平滑肌细胞（SMC）比例降低，成肌纤维细胞（MyoFib）比例升高，提示血管病理性重塑；

SMC 中线粒体呼吸、氧化磷酸化、TCA 循环与氨基酸代谢显著下调；

MyoFib 中脂质与胆固醇代谢增强，细胞由收缩型 SMC 向促 AS 表型转化。

研究总结

本研究多维度证实：GLS2 是调控动脉粥样硬化的核心代谢开关。

血浆 GGR可作为 AS 进展的独立临床预测指标；

GLS2 缺失→Gln 蓄积、GGR 升高→代谢紊乱 + 血管重塑→加速 AS；

GLS2 过表达可恢复谷氨酰胺稳态，减轻动脉粥样硬化，是潜在治疗靶点。

该研究从代谢‑细胞重塑‑血管病变全新角度，阐明谷氨酰胺代谢驱动动脉粥样硬化的机制，为心血管疾病的预警与靶向治疗提供了重要理论与策略支撑。